钾平衡的生理学及病理生理学（译文）
钾平衡的生理学及病理生理学
介绍
正常钾（K+）动态平衡是指维持血浆K+浓度在很小范围内波动。它是通过调节相应的K+摄入量和排出量来实现的，并且保持细胞外液和细胞内液的适当分布。后者是必不可少的，因为约2％的全身K+存在于细胞外液中，而98％的可交换K+存在于细胞内。这种差异决定了细胞的静息电位，细胞内相对于细胞外呈负向电位，这就是K+平衡紊乱导致可兴奋组织出现相关临床表现的原因。这篇综述首先讨论了正常的K+平衡状态，然后又介绍了治疗血浆K+浓度紊乱的方法。
相关阅读：
正常K+稳态
K+细胞内分布
病例1.
一名38岁因糖尿病患有终末期肾病的女性，被送往手术室行直肠周围脓肿切开引流术。目前应用的药物包括美托洛尔50毫克每日两次和胰岛素。术前实验室检查显示以下结果：Na+ 138mEq/L; K+ 4.9mEq/L; Cl− 103mEq/L;HCO3− 21mEq/L; Cr 9.4mg/dL; BUN 65mg/dL。她在入院前一天进行了最后一次透析。术中她出现了低血压，静脉注射去氧肾上腺素来稳定血压。在复苏室里，她出现了严重虚弱，拔管困难，值得注意的是，血浆K+浓度为 6.4 mEq/L.
问题1：
以下哪一项是对急性高钾血症发生的最佳解释？
a）醛固酮减少症
b）代谢性酸中毒
c）β-肾上腺素刺激
d）α-肾上腺素刺激
e）假性高钾血症
有关问题的答案，请参阅以下文字。
肾脏对维持全身K+含量起着重要作用。一个70kg的成年人体内平均含有 3,000 -4,000 mEq K+。在所有的身体储备中，只有60到80 mEq存在于细胞外液中，维持正常范围3.5到5.3mEq/L的浓度。超出此范围较大时是危险的。K +的瞬时增加可能对细胞电压产生不利影响。为了最大程度减少这种影响，机体已经形成了多种调节机制，可以将K +转移至细胞内以待排泄。这种调节需要几个小时。
餐后胰岛素的释放，不仅可以调节血糖浓度，而且还能将膳食中的 K+在被肾脏排泄前转移到细胞内。与特定细胞表面受体结合之后，胰岛素导致GLUT4（葡萄糖转运蛋白4）的介入，促进胰岛素反应组织中的葡萄糖摄取，并通过增加腺苷三磷酸酶钠/钾泵（NA+/K+ -ATP酶）的活性刺激K+的摄取。在代谢综合征或慢性肾病（CKD）中，胰岛素介导的葡萄糖摄取受损，但细胞 K+摄取正常，表明胰岛素介导的葡萄糖和K+摄取之间的差异调节。
儿茶酚胺在调节K+的分布中发挥了重要的生理作用。间质K+浓度的增加引起血管舒张，导致运动肌肉的血流增加。儿茶酚胺通过β2受体增加Na+/ K+- ATP酶活性发挥作用，限制细胞外K+浓度的增加。在全身K+缺乏的状态下，细胞间质的K+减少，从而减少了骨骼肌的血流量，导致低钾血症合并横纹肌溶解症的发生。
血浆张力和酸碱紊乱也会影响体内k+平衡。细胞外的有效渗透压（如葡萄糖、甘露醇和蔗糖）产生渗透梯度，有利于水从细胞内移动到细胞外。细胞体积的减少使细胞内K+浓缩，有利于通过k+渗透通道的外排。相对于有机酸酸中毒（高阴离子间隙的代谢性酸中毒），更严重的是矿物质性酸中毒（高氯血症/阴离子间隙正常的代谢性酸中毒），它会引起k+的跨细胞移动。酸血症导致细胞K+流失，而不是因为钾离子（k+）/氢离子（H+）泵直接交换，相反的，可能是通过由酸中毒对转运蛋白触发的偶联完成的，这种存在于骨骼肌中的转运蛋白可以调节细胞pH（图1）。呼吸性酸碱平衡紊乱对K+分布变化的影响往往很小。
回到病例1，正确答案是α-肾上腺素能刺激。交感神经系统在调控血浆K+浓度中发挥着重要作用。K+摄入增加导致儿茶酚胺分泌增加，并通过β2-肾上腺素能受体，刺激并增强骨骼肌对K+的摄取。阻断β-肾上腺素能受体会降低机体处理K+负荷的能力，α-肾上腺素能受体激动将K+转移到细胞外，但在基础条件下这种影响可以忽略不计。在该患者中，由于β-肾上腺素能受体阻断（美托洛尔）的情况下，药物（苯肾上腺素）刺激α-肾上腺素能受体，术中组织损伤引起的内源性K+负荷导致高钾血症。
肾脏对K+的代谢
K+由肾小球自由滤过，在近曲小管中（通过细胞旁通路与Na+和水大致成比例）以及Henle的升支几乎被完全重吸收（跨细胞膜的K+转运由细胞膜上的钠/钾/氯 [Na+/K+/2Cl-]协同转运蛋白介导）。肾对K+的重吸收在很大程度上独立于K+的摄取。
维持尿钾排泄的因素来自于对醛固酮敏感的远端分泌肾单位（ASDN），包括远曲小管（DCT2），连接小管，和集合管。小管K+分泌由2种类型的顶端K+通道介导，并受管腔负向的跨上皮电压驱动。电压主要由Na+重吸收产生，并通过上皮Na+通道(ENaC)定位于顶膜。醛固酮通过盐皮质激素受体刺激ENaC活性，增加了通道数量和通道处于开放状态的时间比例。K+分泌通过主细胞内的K+通道(ROMK，又称Kir1.1)，在主细胞和间质细胞内通过BK通道分泌。后者主要是通过增加血流速来激活，说明K +排泄的流量依赖性（图2）。K+代谢的分泌成分根据生理需要进行调整。
K+排泄的主要决定因素与ASDN调节K+分泌的因素相对应，包括小管内Na+转运和流速、血浆K+浓度、循环醛固酮及精氨酸加压素水平和酸碱状态。摄入高钾饮食后肾脏K+排泄量的增加可归因于Na+转运量和到ASDN的流量的增加。最近的数据表明，这种效应开始于DCT（DCT1）的初始部分，在该部分，盐的转运仅由噻嗪敏感型Na+/Cl−协同转运蛋白（NCC）驱动。位于DCT1基底外侧表面的Kir4.1/5.1检测到血浆K+浓度升高，引起WNK激酶家族及其调节蛋白SPAK 和 OxSR1活性的改变，导致NCC活性降低（图2）。因此，有更多的Na+转运并流向位于DCT（DCT2）和集合管后的醛固酮敏感性K+分泌区段，导致更多的K+分泌。长期高钾摄入后，由于髓质循环和间质中K+的堆积，血浆K+浓度对DCT1细胞的影响因升支和近端小管中Na+重吸收减少而增强。与高钾摄入相比，低钾摄入和血浆K+浓度降低导致DCT1中NCC活性增加。这种变化通过减少Na+的转运和流向ASDN来限制K+的分泌。
饮食中K+的缺乏，K+分泌减少，同时Na+潴留的增加，与盐敏感性高血压的发病机制相关。当K+缺乏时，肾脏已经逐渐形成了对K+和Na+的保护作用，可能是由于早期人类的饮食中可能同时存在K+和Na+的缺乏。然而，这种影响可能是有害的，在我们目前的环境中，通常饮食中Na+摄入量高，K+摄入量低。同样地，NCC活性降低和尿钠排泄可能可以解释高钾饮食对血压的降低作用。这种效应在高盐摄入者和黑人占主导地位的试验中更为明显。
当饮食摄入量高时，正常肾脏维持K+稳态的能力可能已经进化到处理旧石器时代人类饮食K+摄取量的近4倍。导致这种强大效应的原因是内脏感应机制的存在，这种机制可以在K+进入胃肠道时就启动利尿效应。K+的胃内给药导致DCT1中NCC的去磷酸化作用和活性降低。内脏感知K+触发肾脏排泄反应，这种效应不依赖于血浆K+浓度或盐皮质激素活性的改变（图3）。高钾饮食对健康有益。一个最重要的假设是，人体代谢能力与现代人类的摄入能力不匹配，这会导致一些慢性疾病的病理生理学变化，诸如肥胖、高血压、糖尿病、肾脏疾病、骨病等。
醛固酮可以向肾脏发出信号，刺激没有K+分泌的盐潴留（在容量极度缺乏的情况下），刺激没有盐潴留的K+分泌（在高钾血症中），这种模式被称为“醛固酮悖论”。尿量和远端Na+转运与循环醛固酮水平之间的相互关系（下一步讨论）至少可以部分解释这一矛盾。此外，与高钾血症不同，血容量不足导致血管紧张素II和醛固酮水平升高（图4）。血管紧张素II刺激近端Na+重吸收，对DCT1中的NCC有刺激作用。此外，血管紧张素II对ASDN中的ROMK有抑制作用。近端和远端肾单位的这些效应允许同时保留Na+而不消耗K+。此外，醛固酮还具有激活沿连接小管和集合管嵌入细胞的转运能力，从而调节K+的分泌。嵌入细胞中的盐皮质激素受体在其配体结合部位被磷酸化，使其活性降低。因此，醛固酮主要刺激主细胞，导致电位相关的NA+重吸收和K+分泌。在血容量不足的情况下，血管紧张素II使嵌入细胞中的盐皮质激素受体去磷酸化，允许醛固酮激活嵌入细胞中的质子泵（H+-ATP酶和H+/K+-ATP酶）和Cl−/HCO3-交换器（Pendrin）。这为电中性的 NaCl 的吸收提供了途径，同时防止K+过度分泌。
K+稳态的细微差别
K+分泌昼夜节律
肾脏对K+的代谢呈现出昼夜节律。其特征是夜间和清晨排泄较少，然后在下午增加，其部分原因与摄入含K+食物的时间相关。这种排泄模式与编码K+分泌相关的蛋白转录物的昼夜节律一致。此外，糖皮质激素合成和分泌的昼夜节律，似乎也与睡眠/清醒周期及血浆醛固酮水平的变化一致。
K+稳态中的性别差异
在孕期和哺乳期等特殊生理状态下，女性对盐潴留的需求，引起了研究者对肾脏转运特性性别差异的研究。在女性机体中，由于雌激素和催乳素的作用，更多的NCC蛋白存在于远端肾单位。有研究分析了肾单位的多种的转运蛋白，结果表明蛋白活性的增加是对近端肾单位盐重吸收减少的代偿反应。协同转运蛋白活性的增加将有助于限制Na+向ASDN的转运并防止K+流失。研究表明雌性大鼠的血浆K+浓度设定点低于雌性大鼠。因为给予高K+膳食会导致尿Na+和K+排泄明显增加，这与协同转运蛋白磷酸化降低相关。K+代谢中的这些性别差异可能有助于预防妊娠期高钾血症，这个时期食物摄入量显著增加，可以为发育中的胎儿提供营养支持。
低钾血症
低钾血症在临床上很常见，通常定义为K+浓度<3.5 mEq/L（<3.5 mmol/L）。短暂性低钾血症通常是由于细胞内外转移，而摄入不足，则会导致持续性的低钾血症，或者，更常见的原因是，由于K+丢失过多。在大多数情况下，可以通过了解临床表现、容量状态、是否存在酸碱紊乱以及尿电解质水平来确定病因。
尿钾排泄量的评估有助于区分肾脏是否是导致低钾血症的原因， 并且可以对其他病因有适当的提示。24小时尿液测定是对肾脏K+代谢最准确的评估方法。低于25-30mEq/d的数值是K+消耗的正常范围，而较高的数值则表明某个病因导致肾脏对K+的异常消耗。通过获得尿K+浓度，可以更直接地进行评估：5至15 mEq/L与肾外低钾血症原因相关，而>40 mEq/L则与肾脏本身疾病有关。然而，尿液浓度的变化对尿K+浓度有影响。尿K+浓度为40 mEq/L可以反映低钾血症患者因饮水量减少而出现高度浓缩尿。如果发生在有效血容量减少的情况下，血容量减少刺激醛固酮的产生，由于Na+减少并向远端肾单位输送水分，尿液中K+的绝对值将保持相对较低的水平。另一个例子是，如果在水利尿的情况下，尿K+浓度小于15 mEq/L，那么它可能提示肾脏消耗了K+。对治疗的反应也可以提示低钾血症的原因。一般来说，给予补充K+治疗后（前提是潜在的干扰已经减少），非肾脏疾病更容易纠正。尿中K+的持续丢失使低钾血症的纠正更为困难。
有人认为，经肾K+梯度（TTKG）的机制可以避免在评估低钾血症病人时，尿液K+浓度显示出的局限性。这个公式提供了在管状液体与血浆等渗时，皮质集合管管腔中K+与毛细血管中K+比值的估计。对于低钾血症患者，比值<3表明肾脏对疾病的反应，而比值>7则意味着肾脏K+的消耗。该计算要求尿液中的Na+浓度至少为25 mEq/L，尿渗透压至少等于血浆渗透压。尽管近年来TTKG的临床应用已经不再推崇，但对于管道的K+ 调节而言是个有用的构想。
因为尿素和Na+在下游肾髓质被重新吸收，一些人质疑这一公式的实用性，因为它假定了集合管的远端渗透压吸收可以忽略不计。相反，尿钾肌酐比值可用于评估肾脏对K+的代谢。由于尿液中肌酐的排泄率接近恒定，这一比率可以校正尿液浓度的变化。K+肌酐比值<13 mEq/g（有报道另一个阈值为尿液<2.5 mEq/mmol）表明胃肠道K+丢失、远程使用利尿剂、饮食摄入减少和K+向细胞内转移。较高的比率意味着肾脏出现不恰当的反映（对激素、药物等）（图5）。
减少K+摄入
正常肾脏在饮食中Na+缺乏的情况下，几乎可以排出不含Na+的尿液。但是，对于无钾饮食，大约15 mEq/d的 K+仍继续被肾脏排出。因此，单独限制K+的饮食可能会随着时间的推移导致低钾血症。更常见的是，饮食中的K+限制会加重其他原因引起的低钾血症。在极度缺钾的饮食中（如神经性厌食症、暴饮暴食、酗酒和肠道吸收不良），常见的相应镁（Mg2+）缺乏，使K+代谢紊乱变得更严重。在正常情况下，细胞内的Mg2+通过远端肾单位的ROMK通道抑制K+的分泌，细胞去极化对它产生很大的影响，而这种去极化是醛固酮通过ENaC刺激Na+重吸收引起的。细胞内Mg2+浓度低导致肾脏K+排泄持续增加，如果Mg2+缺乏不能改善，低钾血症就会难以纠正。如后文所述，当远端Na+转运量和醛固酮水平增加时，促尿钾排泄效应就会增强。
细胞分布
如前所述，体内K+分布有重要的生理调节因子。如餐后释放胰岛素，将膳食中的K+转移到细胞内，并释放儿茶酚胺，以限制运动时肌肉收缩引起的细胞外K+浓度的增加。这些正常生理效应的放大可导致症状性低钾血症。例如，低钾血症可以是外源性β-肾上腺素能激动剂给药的并发症，也常与一些高肾上腺素能状态相关，如酒精戒断综合征或心肌梗死。呼吸或代谢引起的碱血症可促进K+进入细胞内，尽管其影响很小（每增加0.1单位的pH值，就会减少<0.4-mEq/L K+）。框1列出了通过细胞内转移导致低钾血症的几种原因。
低钾性周期性麻痹是指由于K+突然流向细胞内而导致的肌肉无力或麻痹。运动后的休息、压力和高碳水化合物饮食，以及高水平儿茶酚胺或胰岛素释放的情况下会引发发作。这种疾病的获得与甲状腺机能亢进有关，在亚洲人或墨西哥血统的男性中更常见。当甲状腺机能亢进症得到治愈后，这些症状就消失了。由于肌肉钙通道α-1亚单位基因突变（CACNA1）家族遗传形式为常染色体显性遗传病，但其临床特征与后天获得性形式相似，出现年龄较小（通常<20岁），男女分布均等，白种人占优势。在这两种发病形式中，发现在发作期间尿K+排泄减少，这可用于排除因肾脏K+代谢紊乱引起的低钾血症，以及从而引起的严重虚弱或瘫痪。
降低全身K+肾外损失
K+肾脏外丢失可能造成体内总K+储存量减少。由于汗液中K+流失导致的低钾血症并不常见，但在炎热/潮湿的环境中剧烈运动时会产生大量汗液，此时就会发生低钾血症。分泌性腹泻通常是由于肠道NaCl或NaHCO3转运受到抑制或Cl-主动分泌，伴随着Na+的被动运动而产生高Na+低K+的液体。尽管大便钾含量较低，但当失液量较多时，就会出现低钾血症。在这种情况下，高氯血症正常间隙代谢性酸中毒的发生可最大程度防止尿K+浓度的降低。因为酸中毒对近端Na+重吸收有抑制作用。在这种情况下，肾脏K+排泄量增加是由于远端Na转运增加。此外，由于酸中毒的影响，K+重新分布到细胞外，全身K+消耗的程度可能被低估。
肾脏K+消耗
如上文提到，通常在末端Na+转运和醛固酮循环之间存在一种平衡的相互关系。尽管饮食盐摄入变化性很大，这种关系有助于正常K+平衡的维持。病理生理学上讲，肾脏K+消耗可导致末端Na+高速转运和醛固酮活化增强的耦合作用（图6）。这种耦合作用起因于最初的盐皮质激素活性的增强或末端Na+转运增强。
这种最初的盐皮质激素活性的增强可能是非抑制性肾素分泌，醛固酮或非醛固酮盐皮质激素分泌，或者持续类盐皮质激素作用的结果。肾脏盐分泌和细胞外液容积增加可抑制近端Na+重吸收，导致末端Na+转运的次级增强。在临床上这些患者表现为高血压，低钾血症和代谢性碱中毒，最好能测量血浆肾素活性和醛固酮浓度了解病情（图5）。
最初的末端Na+转运增强标志着存在细胞外液容积增加导致的盐皮质激素活性次级增强效应。这种末端Na+转运的增强被认为首先发生，是因为相对于容积增加它是病因来源的。这种患者通常表现为低钾血症和正常或低的血压，最好根据代谢性酸中毒或代谢性碱中毒表现了解病情（图5）。
代谢性酸中毒是一种引起肾小管性酸中毒(RTA)的疾病。末端（1型）RTA是因为远端肾单位H+分泌不足影响HCO3-再产生，导致持续碱性尿。酸中毒对远端Na+的抑制作用解释了最初Na+转运的增强。低钾血症和K+消耗通常会上调集合管α闰细胞的H+/K+-ATP泵活性。不能增强泵活性会进一步增加K+的消耗。两性霉素B应用相关的RTA是因为管腔的细胞膜通透性增强了。这种变化导致分泌的H+回漏和进入管腔的K+渗漏。
近端（2型）RTA是由于官腔最大重吸收量减少导致近端小管HCO3-回收作用受损的结果。当血浆HCO3-浓度大于官腔最大限度，增加的远端NaHCO3的转运会引起K+消耗。尿液PH是碱性的，尿液Na+和K+浓度是增加的，但尿CI-浓度是低的。当血浆HCO3-浓度下降至官腔最大限度时，尿液酸化，K+消耗程度会下降。经碱化尿液治疗增加血浆HCO3-浓度会使低钾血症恶化，因为远端NaHCO3的转运会再次增加。
最初的远端Na+转运增加可能是非重吸收阴离子作用的结果。阴离子的特性可利用尿PH，尿电解质浓度，临床情况决定。碱性尿（PH 7-8）情况下的高尿Na+ 和低CI-浓度意味着大量尿重碳酸盐增多，就像鼻胃管吸引或严重呕吐时一样。肾外产生的代谢性碱中毒导致尿HCO3-分泌，迫使一些滤过的Na+附着在基底上；同时，因容积减少导致神经介质活化，尿CI-浓度因此是低的。但是，尿PH<6影响了另一种非重吸收阴离子，例如酮阴离子，或者药物，例如替卡西林钠-克拉维酸，哌拉西林他唑巴坦或羧苄青霉素磷酸二氢钠。对于低有效容积患者，这些抗生素联合应用使远端肾单位的Na+转运提至更高重吸收水平，导致肾近端的代谢性碱中毒，引起尿液低PH。
袢类和噻嗪类利尿剂和他们的基因等价物（巴特吉特尔曼综合征，独立的）在尿Na+ 和CI-浓度均升高的低钾血症和代谢性碱中毒患者应该被考虑。增加的远端Na+转运与增加的盐皮质激素水平相耦合不但促进K+分泌而且增加H+分泌速度，引起肾脏近端代谢性碱中毒的发生。
考虑问题2，2-1患者的实验室检查显示低钾正常范围的代谢性酸中毒。这与答案（b）是相符的，关节痛和肾钙质沉着症的35岁女性表现为Sjogren综合征样的远端RTA（1型）。碱性尿和正的尿阴离子间隙进一步支持RTA诊断。
对于2-2患者，实验室检查显示低尿CI-浓度的低钾性代谢性酸中毒。这与答案（a）相符，因为对于一个瘦弱的时尚模特，低钾血症的价值应该考虑到私下的呕吐。如上文论及，肾外产生的代谢性碱中毒导致尿HCO3-分泌，同时有一些Na+会附着在基底上，而尿CI-浓度仍低。HCO3-是非重吸收的阴离子。引起远端Na+转运增加和K+消耗的发生。尿PH 7或8意味着大量尿重碳酸盐增多。
2-3患者的实验室检查最符合答案（d）。最初盐皮质激素水平（Conn 综合征）增加或效果（Liddle 综合征）导致了一种代谢性碱中毒伴随K+消耗和高血压的CI-抵抗形式。远端Na+转运增加是因为容积增加导致的近端重吸收受到抑制。在这种情况下血浆Na+浓度经常会适度的增加。
对于2-4患者，实验室检查显示低钾正常范围的代谢性酸中毒，正确答案应是（c）。HCO3-，NaCI和K+通过慢性腹泻消耗导致正常范围低血钾性代谢性酸中毒，低钾血症和细胞外液容积减少。酸中毒和低钾血症引发了肾脏产氨，允许远端分泌更多的H+。排泄出的氨与CI-耦合，产生了负的尿阴离子间隙。尽管远端大量分泌H+，尿PH并不像期望的那样偏酸，因为游离H+浓度因为尿氨的缓冲作用而降低。
低钾血症的并发症及治疗
减少的细胞外K+浓度导致细胞膜超极化，使细胞对刺激变得不敏感，建立起肌肉力弱与低钾血症的联系。对于远端（1型）RTA患者，从肌肉力弱进展为完全性四肢麻痹可隐秘持续24-48小时。横纹肌溶解并发急性肾损伤（AKI）和导致麻痹性肠梗阻的平滑肌功能障碍是其他潜在并发症。细胞膜电压紊乱也可解释中枢神经系统表现例如混淆和情感性精神障碍。
细胞膜电压紊乱可导致心脏并发症。ST段压低，T波低平和U波振幅增高是心电图典型表现。强心药物治疗时出现的低钾血症和室性早搏、室上性和室性心动过速的风险增加相关。
低钾血症可并发多尿症和烦渴，因为肾脏浓缩能力下降。这是肾髓质弹性下降和肾小管对血管加压素渗透性阻力导致的结果。慢性低钾血症可引起慢性肾小管间质性肾炎，简称缺钾性肾病，特征性表现为出现肾脏小囊肿和官腔萎缩、巨噬细胞间质性渗透、间质纤维化的组织学改变。可出现葡萄糖耐受不良因为胰岛素释放是受血浆K+部分调控的。一般，血浆K+浓度每增加1-mEq/L，葡萄糖浓度增加～10-mg/dL。
当缺乏细胞内转移，低钾血症表现为整体钾不足。血浆K+浓度从4减少至3 mEq/L对应着总钾100-200 mEq的不足，而从3减少至2 mEq/L则意味着总钾400-600 mEq的不足。酸血症患者，体内总钾不足更加意义重大。K+可通过KCI口服或静脉补充。口服更安全有效，剂量100-150 mEq/d。KCI溶液味苦，药片刺激胃粘膜；KCI微胶囊（蜡基质）形式更容易被接受。
静脉应用K+对于不能口服用药或 K+大量缺乏引发心律失常、呼吸肌麻痹或横纹肌溶解的患者更加需要。静脉应用KCI不应该超过20 mEq/h，浓度不能超过40 mEq/L；浓度过高可引起静脉炎。酸血症患者，K+应该在HCO3-治疗前应用，因为代谢性酸中毒代偿会引起K+细胞内转移，导致细胞内浓度进一步下降。患者稳定后，代谢性酸中毒可因为应用HCO3-和K+而纠正。临床表现严重时，如瘫痪和呼吸衰竭，静脉应用K+时液体内不能含葡萄糖（因为胰岛素逆调节效应）或HCO3-（避免快速转移至细胞内）。
高钾血症
假性高钾血症
假性高钾血症实验室表现为血清K+浓度显著上升（>0.5mEq/L），但没有电解质紊乱临床证据。这种现象通常发生当细胞释放K+增加时采集样本的时候，可由使用止血带，紧握拳头，使用小孔针，充气管道运输的机械损伤引起。血小板增多症（血小板>500，000/μL）和白细胞增多症（白细胞，70,000/μL）是造成这种紊乱的病理学原因。反假性高钾血症指的是当血清K+浓度正常时，血浆K+浓度假性增高。这种情况通常存在于血液系统恶性肿瘤，是由于肝素诱导的细胞膜损伤。
饮食摄入量增加
饮食摄入在肾功能减退和/或盐皮质激素活性减退情况下可导致高钾血症，但很少存在与肾脏功能正常的患者。K+最新饮食指南中被列为一种饮食营养素，因为大多患者并没有被强烈要求摄入K+，同时被过度要求摄入Na+。标准饮食来源富含K+，包括种植的食物像瓜类，柑桔汁和土豆。值得注意的是，一些食物来源含K+高，含碳水化合物也高，会刺激胰岛素释放从而减少血浆K+浓度的增高。动物产品含K+高，含碳水化合物，可能导致血浆K+浓度消耗后更高些。因此，可能并不是所有含K+丰富的食物都会导致相同的血浆K+浓度升高。
尽管慢性高钾血症大多由于肾脏分泌功能受损，一过性高钾血症是因为细胞转移。代谢性酸中毒和高渗性的作用在上面已经讨论过。组织损伤（例如横纹肌溶解，创伤，严重溶血，肿瘤细胞溶解）是细胞转移导致的高钾血症的常见原因。这些情况可以引起急性严重高钾血症，因为只有2%细胞内K+转移至细胞外间隙就能使细胞外K+浓度翻倍。表一列举了几种因为细胞转移导致高钾血症的原因。
在高钾性周期性瘫痪，会发作极度肌肉无力或瘫痪；大多数情况，原因是钠离子通道基因SCN4A突变。与家族遗传性低钾性周期性瘫痪相反，高钾血症患者发病更趋于年轻化（<10岁 vs 15-35岁），发作更频繁，一般持续时间更短（<24 vs >24小时），通常早晨发作（vs晚上）。引起发作的原因包括运动后休息，富含K+食物的摄取和低温暴露。
回到例3，考虑到患者的糖尿病酮症酸中毒诊断，预计其体内总K+减少是因为远端Na+转运增加和流通醛固酮水平增加联合作用导致的肾脏K+消耗。尽管这种患者通常入院时血浆K+浓度高，但情况就是这样。远端Na+转运增加是因为葡萄糖的渗透性利尿作用和Na+酮酸盐的分泌。容积减少抑制了醛固酮水平升高。尽管存在体内总K+下降，血浆K+浓度通常会升高，因为胰岛素缺乏和高钾血症引起的肌张力增高。K+因为代谢性酸中毒不发生转运，因为糖尿病酮症酸中毒是一种有机酸中毒。与有机酸中毒相比，无机酸中毒趋于引起更强程度的K+转运。因此，正确答案是（b）。
肾脏分泌功能受损
急性肾损伤
高钾血症在AKI 患者是经常发生的。急性肾小管坏死或肾小管间质性肾病都能导致对远端小管和集合管的广泛损害，引起K+分泌细胞的直接损害。急性严重肾小球滤过率下降（GFR;<10Ml/min）本质就是限制K+分泌的速率。AKI的GFR下降速度没有给正常肾组织和肾外代偿机制充分的时间来应对改变。无尿患者表现为远端盐和水转运的显著下降，进一步导致K+ 分泌减少。非少尿的AKI患者，高钾血症更少发生，因为具有丰富的远端盐和水的转运。严重酸中毒，分解代谢增强和组织分解在AKI更可能发生，这些过程均能导致细胞内K+释放至细胞外间隔。因为细胞释放增加和肾脏泌K+功能受损，危及生命的高钾血症在AKI更加普遍。
慢性肾脏疾病
高钾血症在CKD患者不常见，直至GFR下降至15-20ml/min。尽管肾脏组织显著减少，维持一个相对正常的血浆K+浓度的能力应归因于剩余肾单位的一种代偿性快速泌K+速率。这种代偿类似于健康人摄入高K+饮食时所发生的。动物模型中，长期K+负载使远端肾单位分泌能力增强，意味着肾脏K+分泌本质上是增加的，不管血浆K+浓度。K+分泌增加是与细胞肥大，高线粒体密度以及远端肾单位细胞和集合管主要细胞的细胞基底侧膜增殖同时发生的。血浆高K+和盐皮质激素浓度独立的引发这种放大过程，是与Na+/K+-ATP泵活动增强同时出现的。流量，Na+转运，顶端Na+运输在剩余肾单位远端都是增加的。顶端Na+进入增多也会刺激Na+/K+-ATP泵活动。
胃肠道K+分泌在CKD进展情况下对维持体内总K+越来越重要。对血液透析患者，当K+摄入通常为400-500 mEq/wk时，每次治疗约80-100mEq K+被移除（达300 mEq/wk）。胃肠道K+分泌代偿性增加使体内总K+含量稳定，这最初是发生在结肠。这个过程包含在基底外侧膜摄取，然后通过大电导Ca2+活化BK通道（KCa1.1）分泌至管腔。这个通道是通过醛固酮和其他提高肠上皮细胞环磷酸腺苷（cAMP）的介质上调的。结肠分泌的减少就解释了报道中无肾脏透析患者应用肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）抑制剂后高钾血症的发生。
尽管在肾脏和胃肠道存在代偿，当外源性负荷时，CKD患者进一步K+分泌增加的能力是受限的；结果就是，甚至在适度K+摄入增加时都会出现高钾血症。当GFR降至15-20 ml/min以下，稳定的血浆K+浓度会因为每次GFR逐步下降而迅速增加。当GFR不再快速下降时，高钾血症的发生意味着有附加因素的叠加限制了K+分泌，包括以下1个或者全部：远端Na+转运下降（就像在失代偿性心衰或者急性肾小球肾炎），盐皮质激素活性失调或集合管异常（表2）。
在糖尿病患者，血管紧张素-醛固酮系统异常谱已经被报道。这些包括低肾素性醛固酮减少症和正常肾素释放的醛固酮释放能力减低。醛固酮减少症，糖尿病肾病集合管功能障碍，肾素-血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体抑制剂，显著增加了高钾血症风险。
引自Palmer&Clegg（Adv Chromic Kidney Dis.2017;24:319-324）.
疾病状态或药物能干扰RAAS，导致盐皮质激素活性不足。GFR中度下降和正常K+ 摄入量的高钾血症的一种常见原因是低肾素性醛固酮减少症。这种综合征通常发生于糖尿病肾病和间质性肾病。
狼疮性肾炎，尿路梗阻或者镰状细胞疾病的患者，远端肾单位的小管损害常常出现的早，解释了GFR中度下降和正常醛固酮水平的高钾血症的发生。引起低肾素性醛固酮减少症的肾素释放受损常常与这些疾病状态共存。高钾血症在肾脏移植受体是很常见的，小管损害和/或肾素分泌受损是因为免疫介导性损害，有效缺血再灌注损害和供体特点导致的小管损害。药物应用例如甲氧苄氨嘧啶和RAAS抑制剂也有促进作用。钙调神经磷酸酶抑制剂他莫克司和环孢霉素通过与遗传性高钾性高血压类似的过程进一步增加了高钾血症风险。通常磷酸酶在CDT1通过去磷酸化减低NCC活性。磷酸酶抑制剂导致对去磷酸化和协同转运蛋白活性无反应。保留的NaCI引起高血压和容积增加，进一步抑制肾素和醛固酮循环水平，同时Na+至ASDN的转运减少使K+分泌受损。
保K+利尿剂减低了皮质集合管的K+分泌能力。阿米洛利和氨苯蝶啶通过ENaC抑制了Na+重吸收，引起管腔变成负性，进而减少K+分泌的动力。螺内酯和依普利酮是盐皮质激素受体拮抗剂。某些避孕药含有非睾酮提取的孕酮黄体素，也有盐皮质激素抑制作用。当这些药物与其他干扰RAAS药物或非甾体抗炎药同时应用时，应该严密监测血浆K+浓度。
高钾血症和代谢性酸中毒是遗传性高血钾性高血压病（II型假性醛固酮减少症，Gordon 综合征）的主要特点。WNK4和WNK1激酶突变是高血压这种常染色体显性形式最常见原因。尽管血浆K+浓度增加会促进肾上腺分泌醛固酮，但血浆醛固酮水平在这种紊乱情况下通常很低。噻嗪类利尿剂治疗这种紊乱特别有效，反映了DCT1的NCC活性的增强。
I型假性醛固酮减少症特点高钾血症，代谢性酸中毒和肾脏盐消耗，原因是盐皮质激素抵抗。EnaC亚基3纯合子突变是这种疾病常染色体隐形形式原因。患者典型发作是在出生后前几年，容易出现容积消耗。汗液Na+消耗过度和肺内液体输送变化可能导致周期性肺部感染和/或皮肤损伤。有一种疾病的常染色体显性形式会产生盐皮质激素受体突变。这种疾病形式的临床表现相对轻微，并常常在孩童时期出现。
高钾血症临床表现
高钾血症导致心脏去极化，产生心电图变化。T波高尖，ST段压低，PR间期延长，QRS波增宽是严重高钾血症逐渐出现的顺序性改变。正弦波形式的出现预示着即将室性纤颤和心脏停搏。其他高钾血症常见的改变包括右束支传导阻滞和右心前区ST段抬高，让人联系到Brugada综合征和一种前间壁和下壁心肌梗死的假性梗死形式。
高钾血症的发生速度是心电图改变是否发生的一项重要决定因素。例如，当高钾血症突然发生，血浆K+浓度6增至7mEq/L，就会出现心电图改变。相反，对于慢性高钾血症，血浆K+浓度从8增至9mEq/L，大部分心电图不会发生改变。总之，临床研究显示心脏临床表现和血浆K+浓度之间并不存在关联。
高钾血症还会产生神经肌肉的临床表现，例如四肢的感觉异常和不自主收缩。还有，一些患者无力的临床表现可能是进展性的无力，最终发展为迟缓性四肢瘫痪。躯干，头和呼吸肌通常不受累。
高钾血症通过降低作为泌尿系缓冲的氨总量损害了肾脏酸化作用。增高的血浆K+浓度抑制了近端小管氨的产生，通过竞争Na+/K+/2CK-协同转运蛋白上转运的氨干扰髓袢升支粗段氨的转运。滴定分泌的H+的缓冲能力有限，减少了净酸的分泌。
慢性高钾血症治疗
例4.55岁男性，15年高钾血症病史，2型糖尿病，定期复查的3 期CKD。上次检查为3年前。6个月前，诊断为右膝骨关节炎，内科医生予以布洛芬治疗。患者带来了氢氯噻嗪、缬沙坦、二甲双胍和普伐他汀的空药瓶。患者唯一症状是食欲下降，疲乏和关节肿胀。体格检查是体温98.9oF，血压146/92mmHg，脉搏70次/分，呼吸14次/分。体质指数31.5kg/m2。未见颈静脉扩张。心脏检查可闻及低沉遥远心音。肺部听诊未见异常。双下肢无水肿。实验室检查：Na+,142mEq/L；K+,5.7 mEq/L;CI-,108 mEq/L;HCO3-,18 mEq/L；血糖230mg/dL;肌酐，2.8 mg/dL。尿蛋白-肌酐比率1.1mg/mg。
问题4：除了开始呋塞米治疗，下列哪项是处理患者CKD最合适的初始治疗？
a）开始氢氯噻嗪治疗
b）开始氯沙坦治疗
c）开始螺内酯治疗
d）中止布洛芬治疗
答案见下文。
高钾血症的治疗是由相关的症状和体征，严重程度和血浆K+浓度增加速率，以及潜在因素决定的（图7）。紧急处理要先保护心肌不发生心律失常，然后是将K+转移至细胞内。当患者稳定后，治疗要集中在降低体内总K+含量。
未经高钾血症紧急治疗的患者，应该消除其他来源K+例如过度饮食摄入或者饮食补充（例如，盐替代品或中草药），停用损害肾脏分泌K+的药物（非甾体抗炎药）治疗，确保有效的利尿剂治疗，如果发生代谢性酸中毒及时纠正。
应用RAAS抑制剂增加的高钾血症风险，造成了治疗上的困境，因为发生这种并发症风险最大的患者常常是心肾受益最大的同一批患者。K+吸附剂可能有助于促进这些药物在推荐剂量上继续使用。长期使用降钾树脂是不容易被接受的，因为这种山梨醇通常会导致渗透性腹泻。Patirome和聚硅酸锆钠是批准用于高钾血症治疗的新型K+吸附药物。临床试验已经证实这两种药物都能被很好的接受，能长期用来降低肥胖或心衰和/或CKD患者和应用RAAS抑制剂患者出现高钾血症的风险。尽管没有经过明确试验，这些药物可能实现富含K+食物的饮食自由，可能有助于获得更高质量的生活。